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关注乳腺癌基因检测 运用合理靶向治疗
2016/8/2 11:08:58  阅读数:  网友评论:
一、乳腺癌 — 女性健康杀手 
    乳腺癌,是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发生发展与癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活密切相关。目前,在乳腺癌患者中已发现多种基因的异常表达,如HER-2、PI3KCA、CYP2D6、SULT1A1、BRCA1和BRCA2等,这些基因的异常表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。 
二、癌基因检测指导靶向治疗的合理运用
HER2基因过表达检测:   
    HER2基因,它主要通过介导Ras-Raf-Mek-MAPK、PI3KCA-Akt等信号通路使细胞增殖周期变短,细胞增殖增强以及抗凋亡能力增加。20%—30%的乳腺癌患者存在HER2基因明显扩增及过表达,临床上HER2基因过表达的乳腺癌患者往往表现出以下特点:
(1)生存率低,肿瘤恶性程度增强并且进展迅速;
(2)易于发生淋巴结转移,化疗缓解期缩短;
(3)对他莫昔芬和细胞毒性化疗药耐药,但对大剂量蒽环类、紫杉类药物疗效较好。
    因此,准确分析HER2基因状态是乳腺癌患者预后判断以及制定有效治疗方案的先决条件,对乳腺癌的诊疗具有重要的指导作用。
PI3KCA基因突变检测:
    PI3KCA基因,是一种癌基因,PI3KCA基因在乳腺癌中的突变率可高达40%,其突变后基因及蛋白均可过度表达。研究证实,拉帕替尼、曲妥珠单克隆抗体等酪氨酸激酶抑制剂对PI3KCA基因突变的乳腺癌人群的疗效欠佳。因此,在使用酪氨酸激酶抑制剂前需进行PI3KCA基因突变的检测,便于为乳腺癌患者的合理用药提供参考依据(如下表)。 

药物名称

相关靶标基因

指导意义

曲妥珠单抗(赫赛汀)

PI3KCA基因突变

PI3KCA基因野生型患者疗效较好;

PI3KCA基因突变型患者疗效显著降低

拉帕替尼

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CYP2D6基因多态性检测:
    CYP2D6基因,是一种极为重要的药物代谢酶基因,参与神经镇静药以及一些抗癌药物等多种药物的代谢,同时也是他莫昔芬(选择性雌激素受体调节剂)在体内代谢成次级代谢产物Endoxifen(具有更强抗雌激素作用)的重要代谢酶。在乳腺癌治疗中,许多药物动力学研究已经证明,CYP2D6基因型在体内他莫昔芬形成Endoxifen过程中起着重要的作用。不同患者间CYP2D6酶活性有很大差别,最大可达1000倍,这种差异是导致个体对他莫昔芬药物疗效迥异的遗传学基础。因此,美国FDA已于2006年建议患者在接受他莫昔芬治疗前首先对CYP2D6基因型进行检测,预测他莫昔芬的疗效。CYP2D6基因多态性在不同种族间存在着明显差异,按基因突变体产物的功能可将CYP2D6基因分为不同代谢型,并指导他莫昔芬的用量(如下表)。 
     

CYP2D6基因多态性

用药指导

弱代谢型(PM)

需要适当增加他莫昔芬的用量。

中间代谢型(IM)

按他莫昔芬的药物使用说明书用药。

超快代谢型(UM)

适当减少他莫昔芬的用量。

强代谢型(EM)

123
SULT1A1基因多态性检测:  
    SULT1A1基因,是硫酸基转移酶基因家族中的主要成员之一,表达产物可以催化雌激素及其代谢产物的硫酸化反应,形成雌激素的硫酸酯复合物——硫酸化雌激素,使雌激素失去与受体结合能力而丧失活性,进而避免雌激素对组织细胞的过度刺激,因此在乳腺癌治疗中有重要意义。另外,SULT1A1可以作用于他莫昔芬的代谢活性产物HTAM和Endoxifen,催化形成硫酸基复合物,排出体外,直接影响HTAM和Endoxifn在血液中的浓度,影响他莫昔芬对乳腺癌的治疗效果。有研究发现,SULT1A1基因多态性与乳腺癌预后及他莫昔芬治疗效果密切相关。SULT1A1基因的多态性可分为三种:SULT1A1*1基因(野生型)、SULT1A1*2基因(突变纯合型)及SULT1A1*1/*2基因(突变杂合型)。他莫昔芬治疗的SULT1A1*2突变纯合子乳腺癌患者的存活率要低于非突变纯合子患者(SULT1A1*1)或突变杂合子(SULT1A1*1/*2)。 
三、基因检测预知患病风险,为女性健康保驾护航
    BRCA1基因和BRCA2基因,是一类肿瘤抑制基因,这两个基因的结构和功能异常与乳腺癌的发病密切相关。BRCA1和BRCA2蛋白主要参与DNA损伤修复、细胞周期的调节等,对肿瘤生长起负性调节作用,在维持基因组稳定性中也起重要作用。然而,BRCA1基因和BRCA2基因可发生多形式、多位点基因突变。大量研究表明,带有BRCA1或BRCA2基因突变的患者一生中罹患乳腺癌的几率为40%~85%,卵巢癌的几率为10%~45%。另外,BRCA2基因突变也会导致男性乳腺癌(发生率6%)。因此,通过检测BRCA1基因和BRCA2基因突变能评价乳腺癌患病风险,及时采取预防措施,降低乳腺癌或卵巢癌的发病率。
 
  
四、BRCA1基因、BRCA2基因突变检测临床意义
(1)手术风险评估:流行病学研究显示,对携带BRCA1基因和BRCA2基因的人群以及BRCA1基因、BRCA2基因突变的人群,提前进行手术干预,将大大降低乳腺癌、输卵管癌和卵巢癌等妇科肿瘤的发病风险。
(2)化疗药物干预:对发生BRCA2基因突变的患者,给予他莫昔芬预防性治疗,可以降低乳腺癌发病风险的65%。
(3)生育选择:如果夫妻双方都是BRCA1基因和BRCA2基因突变携带者,可以通过产前诊断或辅助生殖,选择其子代是否携带突变的BRCA1基因和BRCA2基因,便于减低各种肿瘤的发生率。
(4)指导健康管理:带有BRCA1基因和BRCA2基因突变但尚未发生乳腺癌的家族成员,在满25岁以后建议每6个月进行乳房检查,以便尽早发现乳腺癌。 
五、标本采集要求
(1)HER2基因过表达检测:经甲醛固定石蜡包埋的乳腺癌肿瘤组织——治疗前的原发癌肿瘤组织而非转移的肿瘤组织。
(2)PI3KCA基因突变检测:经甲醛固定石蜡包埋的乳腺癌肿瘤组织。
(3)BRCA1基因和BRCA2基因突变检测:EDTA抗凝的外周静脉血或口腔粘膜组织。
(4)CYP2D6基因与SULT1A1基因多态性检测:EDTA抗凝的外周静脉血
六、LIS提交方式

HER2基因检测                     PI3KCA基因突变检测

BRCA1基因突变检测              BRCA2基因突变检测     

CYP2D6基因多态性检测          SULT1A1基因多态性检测

     点:门诊七楼基因检测中心

联系电话:0931-8281222   0931-8281223 

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