肺癌是最常见的癌症之一，根据组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，非小细胞肺癌约占肺癌的85%-90%，主要包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌（见图1），与小细胞肺癌相比，NSCLC其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，预后较差。
肺癌的病因至今尚未明确。研究发现某些细胞信号通路上的基因突变可驱动肺癌的发生发展，即驱动基因，NSCLC常见驱动基因有EGFR、KRAS、EML4-ALK、ROS1等基因，其中EGFR基因突变约占44%，KRAS基因突变约占7%，EML4-ALK融合基因约占16%，ROS1融合基因约占1.5%-2%，且各驱动基因存在相互排斥现象。应用阻断驱动基因的小分子化合物或单克隆抗体，为肿瘤靶向治疗提供个体化治疗。
EGFR基因是表皮生长因子细胞增殖和信号转导的受体，正常生理条件下，EGFR与相应的配体结合后，形成同型或异型二聚体，并激活其胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游细胞信号的转导，引起核内基因转录水平的增加，促使细胞增殖，转化，使EGFR表达增加，从而参与细胞迁移，粘附、增殖，分化及凋亡。EGFR突变主要发生在腺癌、其次是腺鳞癌、大细胞癌，而鳞癌的突变率很低。EGFR由28个外显子组成，其突变活化主要集中在18-21外显子。包括3种突变形式：19外显子的缺失、20外显子插入突变和18、21外显子核苷酸替代突变。目前针对EGFR基因突变的靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼)。19外显子的缺失与18、21外显子突变预示患者对EGFR-TKI治疗有良好的反应性，而20外显子突变是EGFR-TKI继发性耐药的重要机制之一（见图2）。因此，建议采用EGFR-TKI一线治疗的NSCLC晚期患者，应基于EGFR基因的检测。
KRAS是RAS家族的成员之一，是EGFR信号传导通路中重要的下游调控基因，KRAS基因突变无需EGFR信号即可自动活化该通道并启动下游信号的转导，使得NSCLC进展更迅速，并且使对EGFR-TKI药物失效，因此KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素，KRAS基因突变主要见于肺腺癌。目前针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。
EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21 和p23上。这两个基因片段的倒位融合形成EML4-ALK融合基因，能够表达新的融合蛋白。 EML4-ALK融合基因具有致瘤性，正常人群基因组中无EML4-ALK融合基因。EML4-ALK融合基因常见于既往少量/无吸烟史、年轻患者，且其病理类型常见于肺腺癌：尤其含印戒细胞的黏液型或实性腺癌。EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变相互排斥，故EML4-ALK融合基因可能是继KRAS之后的EGFR-TKI耐药的另一个原因。因此，建议EGFR野生型患者检测EML4-ALK融合基因。目前针对EML4-ALK 融合基因的分子靶向药物为克唑替尼。
ROS1基因是一种原癌基因，高度表达于多种肿瘤细胞株，其编码的ROS1蛋白，是一种跨膜的酪氨酸激酶受体。ROS1基因的融合、过表达或基因突变均会导致ROS1蛋白的失调。异常的ROS1蛋白激酶将激活下游多条致癌信号途径，从而参与肿瘤细胞的增殖、分化与转移。ROS1基因重排位点主要在 32-36 外显子，其中，磷酸钠协同转运蛋白基因( SLC34A2) 和CD74是基因重排中最常见的两种，分别融合于32和34位外显子。不同的ROS1融合基因变体具有不同的恶性转化和致瘤性能力。ROS1融合基因阳性的患者无进展生存期短，因此融合阳性的患者在手术切除后可能需要更积极的辅助治疗和复发监测。ROS1融合基因阳性癌症与ALK阳性癌症相似，均常见于少量/无吸烟史、年轻的肺腺癌患者。研究表明ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域的同源性可达49%，而在激酶催化区的ATP结合位点ROS1与ALK有着高达77%的同源性，这可能是ALK抑制剂克唑替尼在治疗ROS1基因融合变异的NSCLC中取得明显疗效的共同基础。
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