华法林（warfarin）是一种香豆素类口服抗凝血药，是治疗血液栓塞性疾病（如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等）的一线药物，但在临床应用中，华法林因治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握等特点，被称为“钢丝上的抗凝药”。

CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林用药

药物基因组学研究发现华法林代谢相关酶的编码基因存在遗传多态性。细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)的基因多态性决定了华法林代谢的个体差异和种族差异。通过检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性可指导调整华法林的使用剂量，提高华法林的有效率，降低出血事件的发生。CYP2C9是华法林体内代谢的关键酶，具有多于50多种单核苷酸多态性，最常见的基因型是野生型(CYP2C9*1*1型)、杂合突变型（CYP2C9*1*2型和*1*3型）与突变型（CYP2C9*2*2型，*2*3型和*3*3型）。该基因突变型患者出现严重出血事件的风险率要显著高于野生型患者，并且该类型患者达到稳定剂量所需的时间更长，临床有效剂量较野生型患者低。VKORC1基因是华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性对华法林的治疗效果有很大影响。VKORC1基因依据1639等位基因可分为1639GG型，1639GA型和1639AA型三种。研究表明：1639AA型患者需要的华法林剂量显著低于1639GA型及1639GG型患者。

基因多态性检测精确指导华法林个体化用药

根据CYP2C9和VKORC1的基因多态性制定个体化的华法林剂量的方法有如下2种。

1.华法林剂量计算公式

国际华法林药物基因组学联合会（The InternationalWarfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据分析，发布了华法林的剂量运算平台(http://www.WarfarinDosing.org)。该平台通过CYP2C9和VKORC1的基因型以及患者临床信息（包括年龄、种族、体重、性别、联合用药和合并症等）计算个体化的华法林剂量，大大提高了抗凝效率并且降低了患者的出血风险。

2.华法林初始剂量参考方案

FDA不仅提出了检测CYP2C9和VKORC1基因型的必要性，并基于CYP2C9和VKORC1基因型给出了可供选择的华法林初始剂量推算表（表1）。

表1. CYP2C9和VKORC1基因型与华法林初始剂量